Cuando una persona es diagnosticada en la familia, con el diagnóstico pueden entrar muchas cosas: dudas, incertidumbre, miedos, aceptación, esperanza,… cada familia procesa este cambio de diferentes maneras, todas ellas válidas y respetables, porque cada caso de autismo es diferente. No nos cansamos de repetirlo: no hay dos personas autistas iguales. Y no puede haberlas porque la base genética es muy diferente en cada persona.

Explicación del fenotipo del autismo y su relación con la genética

Antes de comenzar, es necesario explicar que el autismo es un trastorno del neurodesarrollo de origen complejo. Hay un factor de heredabilidad genética del 80%, lo que indica que los genes (el genotipo) tienen una gran influencia en que el autismo se manifieste en una persona (fenotipo).

Se entiende por fenotipo las características físicas, bioquímicas y del comportamiento que se pueden observar en un individuo. Algunos rasgos del fenotipo de una persona son la estatura, el color de los ojos, el color del pelo, el tipo de sangre, el comportamiento y determinadas enfermedades. En este gráfico se entiende con el ejemplo del color de ojos, que con dos fenotipos: ojos verdes y ojos azules.

En este caso, cuando hablamos del fenotipo en el TEA nos referimos a toda la variabilidad de los rasgos visibles de autismo en una persona, que son el resultado de la interacción entre el conjunto de sus genes –genotipo– y el entorno en el que se ha desarrollado esa persona. 

Tras aclarar estos conceptos, vamos a hacer un breve recorrido sobre la genética en el autismo.

Breve historia del autismo en la genética

Desde los años 70, los primeros estudios entablaron la relación entre genética y autismo, cuando un equipo descubrió que los gemelos idénticos a menudo comparten el diagnóstico de TEA. Desde entonces, los científicos han estado acumulando posibles genes «culpables» de causar autismo, un proceso que las tecnologías de decodificación de ADN han acelerado en la última década.

En 1977, Folstein y Rutter realizaron estudios con gemelos al observar que la incidencia entre los hermanos era 50 veces más alta que el promedio. Descubrieron que los gemelos monocigóticos tenían más probabilidades de compartir un diagnóstico que los gemelos dicigóticos, lo que sugiere una influencia genética. Desde entonces, los científicos han descubierto una variedad de tipos de cambios genéticos que pueden ser la base del autismo.

A principios de este siglo, se estableció que el TEA tenía algún componente genético, aunque seguía siendo un misterio qué genes estaban involucrados. La investigación del ADN es muy compleja, ya que los mecanismos que explican los cambios genéticos, y especialmente los cambios en el comportamiento de los genes, no son sencillos y no parece en general que haya sólo un gen implicado, parece ser un tema multifactorial y por motivos muy diversos.

Dar explicación al conjunto de sus genes o genotipo en el autismo es algo que aún no está claro. Aún así, la lista de genes implicados en el autismo está creciendo. Los investigadores han identificado actualmente alrededor de 100 genes que consideran fuertemente vinculados al autismo. Muchos de estos genes son importantes para la comunicación entre neuronas o controlan la expresión de otros genes claves en el neurodesarrollo.

Lo que sabemos actualmente de la genética del autismo

En el autismo aparecen mutaciones genéticas. La mayoría de las mutaciones se heredan de los padres y madres y pueden ser comunes o raras. Las mutaciones también pueden surgir espontáneamente en un óvulo o espermatozoide, por lo que solo se encuentran en el niño/a y no en sus padres. Los investigadores pueden encontrar estas raras mutaciones de novo (espontáneas) comparando las secuencias de ADN de las personas que tienen TEA con las de sus familiares que no tienen TEA.

La casuística es muy amplia a medida que la investigación avanza y se han encontrado diferentes mutaciones:

• mutaciones en proteínas necesarias para el desarrollo cerebral,
• mutaciones en los exones (región del genoma que finaliza con una molécula de ARNm),
• mosaicismo somático (significa que las mutaciones afectan sólo a algunas de las células del cuerpo, no están en todas),
• variaciones en el número de copias de algunos genes,
• deleciones o pérdidas de fragmentos de ADN,
• e incluso interacciones entre varios genes que influyen en el neurodesarrollo.

Por ejemplo, el Sindrome X-Frágil es ​​causado por una pérdida de función de la proteína FMRP. El asunto no es nada simple, como decíamos. En este gráfico se resume la variabilidad encontrada en el ámbito genético hasta ahora, con múltiples genes asociados al trastorno del espectro autista humano (TEA), y su interacción con diversas funciones biológicas.

El factor X en el autismo

Actualmente la prevalencia del autismo es diferente en hombres y en mujeres. El consenso más actual es de 4 hombres por 1 mujer autista. Los ratios han ido cambiando con el paso del tiempo, y en 2017, un metaanálisis mostraba que se podía empezar a pasar a un ratio 3:1 como más acertado con la realidad, especialmente en la fase de diagnóstico.

Pero hablando de genética, aparecen estudios que marcan la diferencia genética si se es hombre o se es mujer. En esta línea asocian las variantes genéticas raras que un niño hereda del cromosoma X de su madre y que pueden aumentar sus posibilidades de tener autismo, así como síndrome de Tourette o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Pero también, muchas mutaciones relacionadas con el autismo surgen espontáneamente, o de novo, y alrededor del 80% de ellas provienen del padre. Se necesitan más mutaciones para desencadenar el autismo en las mujeres que en los hombres, lo que puede explicar por qué los hombres tienen cuatro veces más probabilidades de tener TEA.

La investigación sobre las tasas aparentemente más altas de trastornos del desarrollo neurológico en los niños varones a menudo se centra en el «efecto protector femenino». Esta teoría sugiere que las niñas son inherentemente más resistentes a los factores que predisponen a alguien al autismo. Los estudios replicados en 2022 mostraron que las mujeres con autismo tienen una mayor carga de mutaciones genéticas raras y también muestran un nivel más alto de variaciones genéticas comunes, y sin embargo, los efectos del TEA pueden ser más leves.

Consecuencias de las mutaciones genéticas en el autismo

La investigación científica tiene cada vez más clara que la presencia de variantes genéticas raras (por ejemplo los síndromes X Frágil y Rett) están más asociadas a personas con TEA con discapacidad intelectual. Las variantes genéticas raras se asocian generalmente con una función cognitiva más baja y un autismo con mayores necesidades de apoyo en la mayoría de los casos. Las variantes raras, que se encuentran en menos del 1 por ciento de las personas, tienden a tener efectos más fuertes, y hasta hace poco eran las que se encontraban.

Por otro lado, las variantes genéticas comunes (variante que se encuentra en el 1 por ciento o más de la población se considera «común» y se denomina polimorfismo de un solo nucleótido o SNP) tienden hacia autismos sin discapacidad intelectual o incluso con alto nivel educativo. Las variantes comunes suelen tener efectos más sutiles y pueden aparecer juntas para contribuir al autismo. Sin embargo, en la investigación científica es significativamente más difícil encontrar variantes comunes que raras asociadas con el autismo.

Pero las mutaciones que contribuyen al autismo probablemente no estén todas en los genes heredados (genotipo), que constituyen menos del 2% del genoma. Los investigadores están tratando de combrobar el 98% restante del genoma para buscar irregularidades asociadas con el autismo, es decir hacia las mutaciones de novo (no heredadas) y que aparecen de manera espontánea.

De hecho, las mutaciones espontáneas que ocurren entre los genes son tan importantes en el autismo como las que ocurren dentro de los genes (heredadas)., según sugieren las últimas investigaciones. Varios estudios recientes han identificado un nuevo componente de la genética del autismo: mutaciones de novo generadas después de la concepción, lo que se llaman mutaciones somáticas o mutaciones postcigóticas.

¿Debo hacer pruebas genéticas para el autismo?

Seguramente habréis oído a muchos profesionales que trabajan con personas con TEA el que no es necesario saber la causa del autismo, y que si buscas la causa, eso es no aceptar el autismo, o incluso a tu hijo/a… Hacer una prueba genética implica disponer de más información a la hora de saber las consecuencias del autismo en cada persona y de poder tomar mejores decisiones. Si una prueba revela una mutación dañina con una relación conocida con el autismo, el resultado podría dar a la persona autista y su familia una explicación la causa del autismo, y generalmente estaremos hablando de un autismo sindrómico. 

Hay varios tipos de pruebas que pueden detectar estas mutaciones, así como otras variaciones estructurales que pueden dar lugar al autismo:

• El cariotipo es la inspección de los cromosomas bajo un microscopio. El cariotipo encuentra una mutación relevante en el 3 % de los casos las personas autistas.
• Una prueba llamada análisis de micromatrices cromosómicas (chromosomal microarray analysis) identifica duplicaciones o deleciones de ADN demasiado pequeñas para aparecer en un cariotipo. El análisis array encuentra una mutación relevante sólo en el 10% de las personas con TEA.
• Para detectar duplicaciones o deleciones aún más pequeñas, e intercambios de un solo par de bases, los médicos deben secuenciar o buscar mutaciones en genes únicos como FMR1 (Síndrome de X frágil) , MECP2 (síndrome de Rett) o PTEN (Síndrome de Cowden) , pero solo cuando un niño/a muestra otros signos de los síndromes asociados con mutaciones en estos genes.
• Los médicos pueden secuenciar los exomas de ambos progenitores y del niño/a para encontrar mutaciones presentes solo en el niño/a. Si se combinara este método con los tres anteriores, se estima que se podría encontrar las mutaciones hasta en el 40% de las personas autistas. Es un método muy caro, y no suelen ser costeadas por seguros médicos.
• La secuenciación de todo el genoma es el método más completo. Revela mutaciones en cualquier parte del genoma de una persona, no solo el 1 por ciento que incluye genes. Actualmente no es un método comercial, sólo se usa en investigación.

Mi prueba genética no encuentra nada. ¿Está todo bien?

Un resultado negativo no significa que la persona no tenga una mutación que pueda causar autismo. Es posible que la prueba en cuestión no detecte esa mutación en particular, o quizás la mutación aún no tenga una conexión conocida aún con el autismo.

Actualmente, el 85-90% de los autismos son idiopáticos, es decir, no hay causa conocida aún que explica ese autismo. Por eso las pruebas genéticas se van actualizando año a año. No son iguales las que se están haciendo ahora que las que se hicieron hace 10 años.

SFARI Gene es una base de datos de genes que está en evolución constante para la comunidad investigadora del autismo, y que se centra en los genes implicados en la susceptibilidad al autismo, y que como decimos, se va actualizando año a año.

El futuro de la investigación genética

La investigación avanza a pasos agigantados en genética, pero el asunto es muy complejo, porque como se ha visto en todo el artículo no hay un sólo «gen del autismo». Actualmente sólo existen algunos test prenatales como por ejemplo para el síndrome X-Frágil, para detectar en una familia si ese gen puede pasarse al niño/a en el embarazo, y que se recomienda a una mujer que se lo haga en el caso de que haya en su familia alguna persona con síndrome X-Frágil, para saber si es portadora.

No obstante, hay que saber algo importante: una prueba genética no puede diagnosticar ni detectar el autismo. Eso se debe a que hay una miríada de genes que junto con factores ambientales pueden ser los desencadenantes del autismo, así como otros factores (infecciones en el embarazo, medicamentos, exposición a tóxicos, etc…).

Por este motivo, la investigación genética no podrá eliminar el autismo de una persona ni tampoco prevenirlo como tal (como algunas voces intentan hacer creer a las personas autistas o sus familias), ya que incluso las terapias génicas si llegan a existir en el futuro, no podrán actuar de una manera global sobre el autismo de una persona y no es algo sencillo de realizar. Hay tal variabilidad y tal multitud de genes relacionados en cada caso, de una manera única y diferente, como es la genética de cada persona (autista o no), que lo harían imposible. El autismo es así, un espectro, y sobre todo, un espectro genético. Siempre lo decimos, no hay un autismo, hay AUTISMOS.

Lo que la investigación genética podría explicar en el futuro son los factores que rodean el funcionamiento de los genes y las modificaciones que causan autismo, promoviendo el descubrimiento de nuevos tratamientos. También la relación genética del autismo con otros problemas de salud que tienen las personas autistas podría ser explicada, como por ejemplo, la predisposición a la epilepsia, problemas psicológicos, así como la obesidad, la depresión o incluso otras enfermedades como esquizofrenia, Alzhéimer, TDAH o Parkinson. Actualmente hay estudios que relacionan la genética de ciertos autismos con ellas, porque se han encontrado genes que indican que están relacionados.

Esperamos que este artículo haya aclarado algo sobre un tema tan complejo como es la genética. En vuestro caso, ¿sabes qué pruebas genéticas os han realizado? ¿Te han ayudado a entender el tipo de autismo que tienes tú o tu hijo/a? En Fundación ConecTEA recomendamos que este aspecto médico no se deje nunca de lado, pues va cambiando con los años y en el futuro puede ayudar a entender mejor y mejorar la calidad de vida de la persona con TEA.

Estamos #JuntosenelAutismo

Referencias:

• Autism Spectrum Disorder-Related Syndromes: Modeling with Drosophila and Rodents. Revista MDPI.
• FOLSTEIN, S., RUTTER, M. Genetic influences and infantile autism. Nature 265, 726–728 (1977). https://doi.org/10.1038/265726a0
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• https://autismodiario.com/
• Ueoka, I.; Pham, H.T.N.; Matsumoto, K.; Yamaguchi, M. Autism Spectrum Disorder-Related Syndromes: Modeling with Drosophila and Rodents. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4071. https://doi.org/10.3390/ijms20174071.
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